非典型肺炎的诊断和治疗

最初非典型肺炎（atypical pneumonia，AP）这一概念提出是为了区别有典型症状和影像改变的细菌性肺炎，现特指由肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体引起的一类肺炎。

AP起病通常较隐匿，多有干咳、发热、乏力、肌肉酸痛等症状，肺部阳性体征较少；血白细胞计数相对正常，胸部X线片表现为间质或实质性浸润，痰细菌培养阴性，β-内酰胺类抗生素治疗无效。

一、非典型病原体概述

一般认为，非典型病原体主要指肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌，其他少见病原体包括鹦鹉热衣原体和立克次体。这些病原体大多为细胞内寄殖，没有细胞壁，因此又称为细胞内感染病原体。

近年出现的导致社区获得性肺炎（CAP）的病原，如SARS、汉坦病毒和禽流感病毒等并不属于非典型病原体，其引起的肺炎不能称之为AP，而应该包含在病毒性肺炎中。

非典型病原体是我国CAP的主要致病原之一，在所有年龄段人群中均可致病，常引起轻、中度肺炎。

一般来说非典型病原体导致的护理院相关肺炎（nursing home-acquired pneumonia，NHAP）和医院内肺炎（nosocomial pneumonia，NP）比较少见，但是嗜肺军团菌可以导致重症CAP。

二、非典型病原体肺炎的流行状况

非典型病原体很难通过培养获得，过去由于对其认识不足和检测手段限制，发病率往往被低估。

近年，在各国关于CAP的研究中，非典型病原体所占的比例一直在增加，而且常与细菌引起混合感染，因此应该引起临床医生的注意。按照检测方法的不同，混合感染率在3%～48%。

肺炎支原体和肺炎衣原体常作为CAP混合感染的一部分，尤其常见于肺炎链球菌和流感嗜血杆菌混合感染，但其是合并细菌感染还是继发细菌感染尚不能确定，但混合感染无疑有更高的病死率。

2007年一项全球CAP病原学分析显示，非典型病原体在北美、欧洲、拉美和亚非的发病率分别为22%，28%，21％和20%。

2012年欧洲最新流行病学调查数据显示，肺炎链球菌和非典型病原体仍是CAP最常见致病原，在390例病原学检测阳性患者中，肺炎链球菌占43.6%，非典型病原体占30.9%。从年龄分层来看，随年龄增加，肺炎链球菌检出率相对增高，非典型病原体在年轻患者中检出率较高。住院患者的主要致病原是肺炎链球菌，而在门诊患者中，非典型病原体则占据重要地位。

2006年我国对于CAP病原学研究结果有类似发现，肺炎链球菌和非典型病原体是我国CAP常见的致病原，非典型病原体检出率为31.8%，是非典型病原体检出率较高的国家之一。其中肺炎支原体为最常见病原体（20.7%），其次是肺炎链球菌（10.3%）、流感嗜血杆菌（9.2%）、肺炎衣原体（6.6%）、肺炎克雷伯杆菌（6.1%）和嗜肺军团菌（5.1%）。11.5％的患者存在两种以上致病原所致的混合感染，其中以细菌合并非典型病原体的混合感染居多，尤其是肺炎链球菌混合肺炎支原体感染。

细菌培养阳性患者中，10.2%合并非典型病原体感染。非典型病原体的检出率超过30%，而肺炎支原体感染超过了肺炎链球菌感染。

对224例上海地区CAP患者的致病原调查结果显示，细菌感染率为21.7%，主要为嗜血杆菌属、肺炎克雷伯杆菌和肺炎链球菌；非典型病原体感染率为33.6%，主要为肺炎支原体感染（29.0% ）。

三、非典型病原体感染的诊断

1．临床表现：

（1）支原体肺炎和衣原体肺炎：

由肺炎支原体和肺炎衣原体感染导致的CAP在临床表现上非常相似，一般潜伏期均为2~ 3周，各年龄段人群均可感染，通常病情较轻，可以自愈，在有心肺基础疾病或者免疫功能受损人群中可引起重症肺炎。通常表现为发热，阵发性干咳，无痰，同时伴有明显肺外症状。

肺部X线影像表现多样化，特别是与体征不成比例，即临床表现轻而胸部X线片发现较多浸润病灶。

但是两者在临床表现的细节上也有各自特点，例如：支原体肺炎大多急性起病，除了累及肺部外更易感染上气道，造成耳炎、鼓膜炎和非化脓性扁桃体炎。而衣原体肺炎急性感染后容易形成持续、反复及隐性感染，与动脉粥样硬化、系统性硬化等疾病相关。衣原体感染后的肺外表现最为特异的是咽喉炎，出现明显的咽痛、声音嘶哑。支原体肺炎比衣原体肺炎更易累及胃肠道，出现水样泻。

支原体感染后化验检查冷凝集试验>1∶64。

（2）军团菌肺炎：

潜伏期2~ 10 d，有明显的肺外症状，早期出现的神经系统症状如头痛、嗜睡、意识障碍，心血管异常如相对缓脉，胃肠道症状如恶心、呕吐、水样泻、腹痛，肝功能异常如早期轻度一过性转氨酶升高，肾脏损害如镜下血尿、血肌酐轻度升高，肌肉累及如肌痛、肌酸磷酸激酶升高甚至横纹肌溶解，以及电解质异常如低磷血症、低钠血症和低蛋白血症。

其他非特异性指标包括红细胞沉降率和C反应蛋白（CRP）升高。

肺部可有啰音，部分患者出现胸腔积液，胸部X线片缺乏特异性。

2．辅助检查：

（1）痰或呼吸道分泌物培养：

支原体和衣原体体外培养非常困难，目前可以取呼吸道分泌物接种到特殊的病毒体系中培养。

军团菌培养时首先对痰标本进行筛选，挑取脓性部分涂片作革兰染色，镜检合格标本（鳞状上皮细胞<10个／低倍视野、多核白细胞>25个／低倍视野，或二者比例<1∶2.5），之后取痰或者呼吸道分泌物分别接种于酵母浸膏琼脂培养基中进行培养。

（2）血清学检测：

因为非典型病原体分离培养非常困难，所以临床表现加上特异性抗体检测成为AP的诊断标准。

采用直接荧光抗体（direct fluorescent antibody，DFA ）法可以快速检测痰或者呼吸道分泌物中的军团菌，针对性治疗后能快速下降。

如果间接荧光抗体试验（indirect fluorescent antibody，IFA）血清中军团菌IgG单次滴度≥1∶512或者急性期及间隔2~ 4周恢复期军团菌IgG滴度呈现4倍或4倍以上增高，均可以诊断军团菌肺炎。

血清学检测同时也是支原体和衣原体肺炎最常用的诊断标准，通常急性期支原体或者衣原体的IgM滴度升高。

肺炎支原体或者肺炎衣原体IgG滴度4倍升高提示曾经感染，并不能诊断目前急性期感染。

（3）抗原检测：

目前推荐检测尿中军团菌抗原，但仅对Ⅰ型嗜肺军团菌是特异的，特异度高假阳性率低。发病后第3天就可在尿中检测到可溶性抗原，即可开始特异性治疗。

（4）影像学改变：

AP在胸部X线片上无特征性改变。军团菌肺炎可以出现胸腔积液，支原体肺炎常常表现为小的渗出影。

（5）分子生物学检测：

用PCR检测痰、气道分泌物、尿、血清中不典型病原体DNA，敏感度和特异度均很高，但需要注意质量控制，否则易出现假阳性。

3．AP的诊断标准：

目前美国、欧洲和中国尚没有制定专门的针对AP的诊断标准，2006年日本呼吸协会（Japanese Respiratory Society，JRS）制定了以临床特征为主的AP和细菌性肺炎的诊断标准（主要针对轻至中度肺炎），并认为其对AP（肺炎支原体和肺炎衣原体肺炎）的敏感度和特异度分别达到77.0％和93.0%。

AP诊断标准：

（1）年龄小于60岁。

（2）没有或仅有轻微的基础疾病。

（3）顽固性咳嗽。

（4）胸部体格检查无明显异常。

（5）无痰，或者快速病原学检测阴性。

（6）外周血白细胞计数<10× 10⁹/L。

满足上述6条中的至少4条应考虑为AP，敏感度为77.0%，特异度为93.0%。满足上述1~ 5条中的至少3条应考虑为AP，敏感度为83.9%，特异度为87.0%。

四、非典型病原体感染的治疗

1．CAP经验性治疗原则：

鉴于在CAP中非典型病原体混合感染有很高的发生率，目前国际上绝大多数CAP诊治指南都认为经验性治疗应涵盖肺炎链球菌和三种非典型病原体。有研究显示未覆盖非典型病原体患者病死率16.7%，高于覆盖者9.7%，差异有统计学意义（P<0.01）。

因为非典型病原体主要为细胞内感染，所以渗入细胞的能力是药物成功治疗的基础。

大环内酯类和氟喹诺酮类药物对肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌有独特而高效的抗菌活性，在临床上广泛应用。

经验性治疗时在覆盖细菌的同时，应优先选择或同时合并选择具有抗非典型病原体作用的药物。

新一代氟喹诺酮（又称为呼吸喹诺酮）因为具有同时覆盖肺炎链球菌和非典型病原体作用，在各国CAP指南中均为一线用药。

国内常用药物包括左氧氟沙星和莫西沙星，两种药物均有静脉和口服制剂，而且口服吸收利用率高，可以实现静脉到口服、住院到门诊的序贯治疗。

需要强调左氧氟沙星使用方法，因为1998/2000年两版IDSA指南对左氧氟沙星的推荐均未标识剂量，而后呼吸道致病原（肺炎链球菌）对左氧氟沙星的耐药率逐年上升，2007年更新版本中对左氧氟沙星的使用剂量（750 mg）进行了说明。

我国因为没有750 mg制剂，目前常用500 mg 1次/d，老年人或者肾功能不全患者根据肌酐清除率调整剂量。莫西沙星400 mg 1次/d，对肾功能影响小。

由于目前肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药性不断增加，2007年IDSA指南建议大环内酯类用于既往3个月内未使用过抗菌药物的患者，而对于耐大环内酯类肺炎链球菌高发地区（耐药率超过25% ，MIC≥16 μg/ml）则不推荐单独使用大环内酯类。

我国指南则将大环内酯类药物定位联合用药，不推荐单独使用大环内酯类治疗；通常推荐β-内酰胺类抗生素治疗，当怀疑存在非典型病原体感染时可考虑联合使用大环内酯类。

对于入住ICU患者推荐选用包括氟喹诺酮类药物在内的广谱抗菌药物治疗，同时覆盖细菌和嗜肺军团菌感染。

如怀疑患者存在铜绿假单胞菌感染时，应选用具有抗铜绿假单胞菌活性的药物，如环丙沙星、氨基糖苷类等。

2．治疗AP的药物选择：

支原体和衣原体肺炎的症状通常不重，但是由于肺炎支原体感染可能诱发或者加重哮喘，肺炎衣原体的慢性持续感染与冠心病、多发性硬化等疾病有关，所以治疗不仅缓解急性症状，更重要的是减少并发症，预防相关慢性疾病发生。

目前用于临床最主要的有大环内酯类、呼吸喹诺酮和四环素类。

1970年支原体肺炎发现后不久就有红霉素耐药肺炎支原体的报道，2001年首次发现耐药株存在23S rRNA基因突变，此后各国均有大量耐大环内酯类肺炎支原体的报道，主要突变类型是A2063G型。最新数据显示，日本儿童肺炎支原体分离率18.4%，耐药率65.2%，大多分布在肺部，表现为支气管炎和肺炎。

有研究显示大环内酯类药物对于肺炎支原体耐药株引起的感染仍然有效，但是控制症状如发热、咳嗽等所需时间明显大于敏感株。

更多研究认为治疗大环内酯类耐药的肺炎支原体首选呼吸喹诺酮类（莫西沙星和左氧氟沙星），儿童可以考虑米诺环素。

一般疗程10～ 14 d，肺炎衣原体疗程相似，有文献推荐21 d。

对军团菌有效的药物包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素以及利福平。红霉素应用最早，但是由于严重不良反应限制了临床使用。

文献或者指南多推荐新一代大环内酯类或者呼吸喹诺酮类药物治疗。尤其是呼吸喹诺酮类药物具有能覆盖常见典型和AP的病原体，使用简单、经济，药代动力学稳定，血液和肺组织中浓度高，不良反应少等优点，而且疗程短，只需2周。

多西环素对军团菌有较强的抗菌活性，其作用优于红霉素联合利福平。

中、重症感染时先给负荷量200 mg口服／静脉，1次／12 h, 3 d后改为100 mg，1次／12 h维持治疗。

因为多西环素是浓度依赖性抗生素，也可以400 mg口服／静脉，1次／24 h, 3 d后改为200 mg，1次／24 h维持治疗。

泰利霉素目前只在欧美上市，属于第三代大环内酯类药物，目前只有口服制剂，一般用于轻、中症患者或者静脉治疗后序贯用药。疗程一般推荐14 d，对于免疫缺陷宿主需要延长至14~ 21 d。

经典红霉素联合利福平方案疗程4~ 6周。

综上所述，非典型病原体是我国CAP的主要致病原之一，包括肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌，其他少见病原体包括鹦鹉热衣原体和立克次体。一般引起轻、中症感染，军团菌或者与细菌的混合感染能导致重症肺炎。血清学抗体检测仅仅有助于回顾性诊断。

经验性治疗CAP时，如果不能排除非典型病原体感染时，应选择抗菌谱可覆盖非典型病原体的药物单独使用或联合应用，如单独使用喹诺酮类，或加用大环内酯类、四环素类抗生素，以提高CAP治疗的成功率。

引用: 印洁. 非典型肺炎的诊断和治疗 [J] . 中国医师进修杂志,2015,38 (1): 4-7.

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